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硒抗乳腺癌的作用机制

乳腺癌的作用机制

有效抗癌找硒教授,你好,我是曹三玲。每天写一篇文章,分享我对癌症康复的研究和经验,这是第1533篇文章,希望对你的康复有帮助。

化合物防治乳腺癌是当前研究的热点。目前对于抗肿瘤的机制存在以下几种说法:

①抑制肿瘤组织血管的形成;②促进细胞凋亡;③调节雌激素受体的表达;④抗氧化作用⑤调节抑癌基因;⑥调节机体免疫功能;⑦稳定DNA结构。

其中促进细胞调亡是硒化合物防治肿瘤的最新和最重要的机制,细胞凋亡与人体疾病的发生和预防关系密切。

肿瘤在组织中发生是由于细胞增殖的速度超过了细胞由凋亡导致的消亡速度,破坏了正常组织的平衡。

硒能抑制致癌物的作用,是由于硒化合物能降低细胞增殖的速度或增加细胞凋亡的速度,或两者兼而有之。

一、抑制肿瘤组织血管的形成

由于肿瘤的生长需要血液提供营养,血管生成是肿瘤生长及转移的关键,如果没有血管提供氧气和养料,肿瘤就会被“饿”死。

那么通过手术将通往肿瘤的血管被堵上吗?不是。而是利用抑制剂,通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位,阻断下游信号转导,并抑制酪氨酸激酶的生成,从而抑制肿瘤组织新血管的生成,最终达到“饿”死肿瘤的目的。

其中,血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成过程中起着至关重要的作用。

硒可能通过硒蛋白硫氧还蛋白还原酶抑制乳腺癌细胞分泌VEGF。

Jiang等(2000)认为甲基硒能够抑制乳腺癌细胞株基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和VEGF的表达,从而抑制血管的生成,且这种作用是迅速而持久的,而硒酸盐却没有这种作用。

增加硒的摄入会降低乳腺癌细胞血管内微血管的浓度,与对照组相比,用硒处理的肿瘤细胞血管内皮生长因子表达减少(1999)蛋氨酸氨基肽酶(MetAP)与细胞生长、血管生成和肿瘤进展有关,近年来已成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。

蛋氨酸氨基肽酶有两种亚型,MetAP1和MetAP2在许多哺乳动物组织和细胞系中表达,但只有2型在细胞增殖过程中表达上调。

抑制MetAP2被认为是实体瘤生长和转移过程中抑制血管生成的重要途径,因此,抑制MetAP2酶的活性,有可能对癌症血管生长产生影响。

MetAP2抑制剂在抗血管生成药物的设计中具有广泛的应用潜力。

依布硒啉(ebselen)类化合物是一类含有1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮母核的含硒化合物,具有广泛的抗炎、抗氧化、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、抗缺血性脑卒中等生物活性,近年来有报道该类型化合物是优良的特异性蛋氨酸氨基肽酶2(MetAP2)慢结合抑制剂(Ewelina et al.,2016)。

冯书晓等也开展了一系列依布硒啉衍生物/类似物的合成研究(冯书晓等,2019;Feng et al.,2019),设计开发了具有一定抗癌活性的新型化合物,初步结果表明有机硒化合物作为MetAP2酶抑制剂的可能候选药物具有十分广阔的开发前景。

二、促进细胞凋亡

凋亡在肿瘤的发生、发展中起重要作用,硒及硒化合物对多种肿瘤细胞系具有诱导凋亡的作用,硒通过作用于细胞信号转导通路而实现调节细胞的分化、生长、增殖和凋亡。

这些信号转导通路有:促分裂原激活的蛋白激酶信号通路(MAPK)、蛋白激酶C信号通路(PKC)、转录因子相关通路、核糖体S6蛋白激酶信号通路等。

甲基硒通过抑制细胞周期G-G1阶段向前进展,改变与凋亡相关基因的表达,抑制乳腺癌在早期阶段的增殖。

这些基因包括:细胞周期节点控制基因,如细胞周期蛋白、CDCs、CDKs、e2f家族蛋白、丝/苏氨基酸激酶;

凋亡调节基因,如Apo-3、c-jun、CDK5、细胞周期蛋白D1;以及信号分子基因,如丝裂原激活蛋白和磷脂酰肌醇-3激酶基因。

三、调节雌激素受体的表达

雌激素通过刺激细胞周期的进展,抑制细胞凋亡而刺激激素依赖性的乳腺癌细胞增生。

硒可能通过调节雌激素受体(ER)的表达而起到抗癌的作用。

雌激素受体分为a、B两种它们在组织分布、亲和力和作用效果等方面都存在差异。

ERa可促进雌激素的转录,促进乳腺癌细胞的增殖,而ER3对乳腺癌细胞的作用与ERa恰好相反。

研究表明甲基硒酸(MSA)可降低ERa的水平,增加ERB的水平,抑制ER的活性,降低ER调节基因的表达,使ER与E的结合力下降,破坏ER信号转导,从而抑制人乳腺癌细胞株的增殖能力。

而且MSA能增强4-羟三苯氧胺对三苯氧胺敏感的乳腺癌细胞MCF-7和T47D的生长源抑制。

在被抑制的细胞中,ERa的mRNA及蛋白表达减少,而ERB水平没有影响。

MSA还可抑制ER依赖的基因(如PSZ、c-myc)表达。

四、抗氧化作用

氧化应激过程中形成的自由基和过氧化物能引起细胞损伤,特别是DNA的损伤可能是肿瘤发生的原因。

硒能以硒蛋白的形式,通过提高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px,GPx)的活性来发挥作用,以清除自由基和过氧化物等,防止生物大分子发生氧化应激反应,保护细胞膜的结构和功能,干扰肿瘤的形成。

GSH-Px是机体内广泛存在的重要的过氧化物分解酶,硒是GSH-Px酶系的重要组成成分和活性中心。

它能催化谷胱甘肽(GSH)转化为还原型谷胱甘肽(GSSG),将有毒的过氧化自由基和活性氧还原成无毒的羟基化合物,同时促进H2O2的分解,从而保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物的干扰及损害。

GSH-Px的活性中心是硒代半胱氨酸,其活力大小一定程度上可以反映机体内的硒水平。

缺硒时GSH Px的活性下降,参与氧化反应的P4502B9、P4503A1的基因表达降低(Lin Rao,2001)。

五、调节抑癌基因

BRCA1和BRCA2两个是肿瘤抑制基因,其最致病突变是基因缺失。

BRCA1和BRCA2基因上特定位点的特定类型的突变,使妇女患乳腺癌风险增高,并且随着年龄的增加,患乳腺癌风险进一步增高。

研究显示BRCA突变类型及位点会影响患乳腺癌或卵巢癌的风险。

例如,在19581名有BRCA1基因突变的妇女中,9052名(46%)被诊断为乳腺癌,2317名(12%)患卵巢癌,1041名(5%)同时患乳腺癌和卵巢癌,7171名(37%)未发现任何癌症。

对于70岁女性来说,BRCA1突变携带者患乳腺癌的总风险为59%,而BRCA2突变携带者患乳腺癌的总风险为51%;

而对于80岁的妇女来说,丧失BRCA1功能的突变,使患乳腺癌的风险增加80%。患卵巢癌的风险增加54%。

携带突变型BRCA1基因的妇女染色体断裂率明显高于健康非携带者,研究发现对这些携带者在口服硒盐1~3个月后,染色体的断裂率明显下降,由此推断对于携带突变型BRCA1的妇女补硒可能是一种有效地预防癌症的方法。

p53基因也是一种公认的抑癌基因,它可以通过多种途径抑制肿瘤的发生、发展。

国外有研究表明,硒复合物可明显抑制DMBA(一种致癌物)诱导的小鼠乳腺癌的发生,其作用机制是能抑制细胞色素P450的表达,促进p53的表达。

硒通过依赖氧化还原因子-1(Ref-1)的氧化还原机制以及调节p53蛋白磷酸化途径提高p53的活性。

大多学者认为硒对DNA结构的保护作用涉及Ref-1/p53/BRCA1蛋白复合体的共同作用。

六、调节机体免疫功能

补充硒可以增强免疫系统破坏肿瘤细胞的能力。硒化合物的抗癌作用与其对机体免疫功能的调节有关。

在体液免疫方面,动物实验观察到,给动物补硒能够提高红细胞抗原,还能提高免疫球蛋白(IgM,IgA)的含量,血清和初乳的IgM都有显著地提高。

在细胞免疫方面,补硒有着显著刺激免疫系统的作用。它能加速激活T细胞的增殖,促进细胞毒性淋巴细胞的生成,提高其对肿瘤细胞的破坏能力。

可以说,补充硒的免疫增强效应成为硒降低癌症风险的一种机制。

一项小样本(n=33)临床研究证实,补充硒(200ug/d)可提高淋巴细胞的功能和表现。

有关硒和淋巴细胞功能的一些最清晰的机制研究是将硒水平与白细胞介素-2受体(IL-2R)水平联系起来的研究。

Roy等的早期研究(1993)结果表明,补充硒后C57BL/6小鼠外周血淋巴细胞IL-2R的a(CD25)和白细胞介素-2R(CD122/CD132)亚单位B/Y(CD122/CD132)表达增加。

这使得每个细胞中有更多的高亲和力的白细胞介素-2R,并促进了细胞的增殖和分化。

硒对变应原反应的IL-2R的影响相似,T辅助细胞CD25的表达随硒水平的增加而增加,但CD122的表达无明显变化。

来自人类的研究证实了来自小鼠的数据(Roy,1994),并表明补充硒与淋巴细胞增殖之间存在明显的相关性。

在此之前,高亲和力的IL-2R表达增强。Th细胞参与增强对多种抗原的有效免疫反应,它们依赖IL-2R信号来激活、增殖和分化。

如上所述,T细胞增殖可能涉及TR-1和TR-2及其对NF-kB活化的影响,这也可能影响IL-2R的表达。

此外,抗CD3刺激对人T细胞增殖的抑制作用还表现为谷胱甘肽-(S,R)-磺胺肟(BSO)对GSH的耗竭,外源GSH的加入可恢复T细胞的增殖反应,而不是外源性的IL-2。

BSO处理对细胞增殖的抑制作用不伴随CTL能力的改变,表明细胞内环境的稳定与细胞的分化密切相关。

这些结果提示GSH-Px酶可能通过NF-KB激活或通过另一种途径促进活化T细胞的增殖反应。

确定硒摄入如何影响白细胞介素-2R的表达,硒蛋白的参与,以及这种关系如何影响T细胞驱动的反应,将有助于理解硒水平对免疫反应的影响。

七、稳定DNA的结构

DNA甲基化对维持细胞功能有着重要的作用,甲基化的改变可导致肿瘤的发生,缺硒会引起DNA的低甲基化,增加癌症的风险。

补硒可调节叶酸缺乏引起的不良反应,包括调节一碳单位的异常代谢,逆转癌前病变。

硒可诱导DNA的修复,这种保护作用涉及Ref-1/p53/BRCA1蛋白复合体的共同作用。

硒可维持DNA结构的稳定,研究发现血清硒浓度与DNA损伤程度成反比。

缺硒会诱导DNA损伤诱导基因GADD34和GADD45的表达。

Se hrauzer(2000)发现硒可降低致癌物引起的DNA内收程度或DNA损害程度,原位缺口翻译技术显示,硒对Co-r射线引起的DNA链断裂有保护作用。

硒以硒蛋白的形式通过清除自由基阻止DNA的突变。

硒化合物的一些抗癌性质与细胞免疫作用有关。

硒化合物具有很多性质,如刺激淋巴细胞增生、激发细胞因子受体的表达、刺激NK细胞和细胞毒细胞的活性等,所有这些都是抗肿瘤免疫防护中必需的。

硒化合物的其他抗癌机制可能还包括:破坏癌细胞线粒体的功能,切断癌细胞的能量供应,使之死亡;

作为端粒酶活性的抑制剂,使癌细胞失去端粒酶的保护,如同启动了自杀程序,不再无限增殖而凋亡。

硒教授请你记住:癌细胞是你体内的细胞,你才是它的主人,今天它淘气了,不听话,你不能放任它不管。

你是主人,你负责着体内亿万的细胞,难道你还怕那淘气的癌细胞?你可以把淘气的癌细胞管好的,所以相信自己!加油!

如果在抗癌的过程中,你感觉孤单,感觉无助,感觉绝望,不知道应该怎么办,你都可以找硒教授聊一聊。

硒教授曹三玲个人简介癌症康复专家硒应用专家互联网硒应用培训导师

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